Un objetivo del Instituto desde su creación es la eliminación de cualquier forma de discriminación o segregación racial. En ese sentido, las páginas de América Indígena y el Boletín difunden artículos, denuncias e incluso editorializan sobre el problema. Es necesario destacar que la igualdad preconizada no es coincidente con los postulados del liberalismo y no implica de ningún modo la eliminación de los derechos conquistados trabajosamente por los indígenas. El Instituto se pronunció contra una pretendida "igualdad ante la ley" que sólo resulta beneficiosa para los poderosos. Parte de esta preocupación fueron las investigaciones sobre las legislaciones indigenistas de los países publicadas en serie por el I.I.I.; y las investigaciones realizadas sobre la situación de la mujer indígena que se realizaron simultáneamente en México, Panamá y Perú, encargadas a mujeres antropológicas con larga experiencia en el campo, cuyos resultados fueron publicadas en la Revista.

La tarea más difícil fue la defensa de las propiedades comunales, la tierra y el reparto agrario. En esta cuestión, el Dr. Gamio, genuino representante de la Revolución Mexicana, defendió los derechos indígenas y condenó el sistema de haciendas. Las páginas del Boletín reproducen demandas y denuncias de organizaciones indígenas, misioneros e indigenistas. La opinión del Instituto se expresó con meridiana claridad en editoriales manifestando su rechazo abierto a los intentos de disolver y privatizar las tierras comunales y apoyaron reformas agrarias en el Continente. Todas estas actividades y estrategias de trabajo tuvieron como postulado básico el impulso de un "indigenismo integral" destinado a lograr no la asimilación de los indígenas, sino su integración en una "América Indoibérica" que unifique lo mejor de ambas tradiciones culturales.

La gestión del Dr. Gamio no es fácil y debe enfrentar constantes dificultades financieras. En 1953, el I.I.I. mediante convenio se establece como Organismo de la O.E.A., manteniendo su autonomía económica y organizativa. Hacia fines de la década comenzó una estrecha colaboración con el Departamento de Asistencia Técnica de la OEA y la OIT para preparar personal indigenista. Con tal motivo, se llevó a cabo dentro del Proyecto 208 un programa en el que colaboró el Instituto destinado a crear centros internacionales de adiestramiento para técnicos indigenistas. El primero de dichos centros se instaló en México (Sierra Norte de Puebla) dirigido por Oscar Arze Quintanilla.

La muerte sorprende a Gamio al frente del Instituto en julio de 1960 y fue reemplazado por el Subdirector Dr. Miguel León-Portilla, quien luego fue confirmado como Director. El nuevo funcionario, formado al lado del Dr. Gamio continuó su obra, pero en condiciones históricas diferentes. Durante la década del sesenta el sistema interamericano se planteó estrategias conjuntas de desarrollo, tendientes a lograr la integración de los sectores marginados de las sociedades nacionales, entre las cuales obviamente estaban los indígenas, víctimas de una doble marginalidad. En el Editorial "El Indigenismo y la Organización de los Estados Americanos" (AI. XXI-95-96), el Dr. León-Portilla expuso los acuerdos de colaboración celebrados entre los organismos internacionales para plantificar acciones en común. En "Nuestro Objetivo" la primera editorial del Dr. León-Portilla plantea que el I.I.I. ha estado manteniendo labores de coordinación e intercambio entre organizaciones indigenistas y que se trata ahora de evaluar éxitos y fracasos, para reorientar el indigenismo integral.

El Dr. León-Portilla logró triplicar el presupuesto del Instituto y fue acompañado en su gestión por Demetrio Sodi y Alfonso Villa Rojas como Jefe del Departamento de Investigaciones Antropológicas. Este departamento impulsó proyectos pilotos de desarrollo de comunidad en los cuales se entrenaba personal indigenista destinados a proyectar las experiencias en el continente. Hubo también una importante reorientación en la política editorial. El Boletín es sustituido por el Anuario Indigenista. Abandonando su carácter periodístico, asumiendo un rol de orientación y trasmisión de las experiencias en proyectos de desarrollo. A la serie de Ediciones Especiales que existía desde los orígenes del Instituto destinada a trabajos monográficos de investigación se agregó la Serie de Antropología Social, para difundir manuales de indigenismo y ciencias sociales aplicadas. Con el objeto de rescatar y difundir la gran tradición cultural de las civilizaciones indígenas se creó la Serie Legado de la América Antigua.