La tarea más difícil fue la defensa de la tierra. El Dr. Gamio, genuino representante de la Revolución Mexicana, defendió los derechos indígenas y condenó el sistema de haciendas. Las páginas del Boletín reproducen demandas y denuncias de organizaciones indígenas e indigenistas. La opinión del Instituto se expresó con gran claridad en editoriales manifestando su rechazo abierto a los intentos de disolver y privatizar las tierras comunales, y apoyaron reformas agrarias en el continente. Todas estas actividades y estrategias de trabajo tuvieron como postulado básico el impulso de un "indigenismo integral" destinado a lograr no la asimilación de los indígenas, sino su integración en una "América Indoibérica" que recogiera lo mejor de ambas tradiciones culturales.

El Dr. Gamio tuvo que enfrentar constantes dificultades financieras. En 1953, el I.I.I. mediante convenio se establece como Organismo de la O.E.A., manteniendo su autonomía económica y organizativa. Hacia fines de la década comenzó una estrecha colaboración con el Departamento de Asistencia Técnica de la OEA y de la OIT para preparar personal indigenista. Con tal motivo, se llevó a cabo un programa con la participación del Instituto destinado a crear centros internacionales de adiestramiento para técnicos indigenistas; el primero de los cuales se instaló en México (Sierra Norte de Puebla) dirigido por Oscar Arze Quintanilla.

Al morir Gamio en julio de 1960 fue reemplazado en la Dirección por Miguel León-Portilla, quien continuó la obra de Gamio pero en condiciones históricas diferentes. Durante la década del sesenta el sistema interamericano se planteó estrategias conjuntas de desarrollo, tendientes a lograr la integración de los sectores marginados de las sociedades nacionales, entre los cuales estaban los indígenas en una doble marginalidad. En el trabajo "El Indigenismo y la Organización de los Estados Americanos", León-Portilla expuso los acuerdos de colaboración celebrados entre los organismos internacionales para realizar acciones en común. En "Nuestro Objetivo", León Portilla planteó que el I.I.I. había estado realizando labores de coordinación e intercambio entre organizaciones indigenistas y que era el momento de evaluar éxitos y fracasos, para reorientar el indigenismo integral.

León-Portilla logró triplicar el presupuesto del Instituto, e impulsó proyectos pilotos de desarrollo de comunidad en los cuales se entrenó a personal indigenista destinado a proyectar las experiencias en el continente. Hubo también una importante reorientación en la política editorial; entre otras innovaciones, el Boletín fue sustituido por el Anuario Indigenista, abandonando su carácter periodístico para asumir la función de orientación y trasmisión de las experiencias en proyectos de desarrollo.

El Dr. León-Portilla estableció acuerdos de cooperación con la UNAM para la edición de América Indígena con el compromiso de mantener una sección referida a Mesoamérica. En su gestión logró duplicar la cantidad de páginas de América Indígena y se publicaron artículos científicos que se convirtieron en obras de consulta obligatoria para los especialistas. Autores tales como Vogt, Holland, Albó, Villa Rojas, Spalding, Lipsuchtz, Cardoso de Oliveira, Buitrón, Héctor Martínez, y otros muchos investigadores destacados, escribieron en sus páginas en las que se recogieron fuertes polémicas sobre los rumbos de indigenismo.

El Dr. Gonzalo Aguirre Beltrán sucedió al Dr. León-Portilla al terminar su mandato. Aguirre Beltrán, mexicano y médico de profesión se interesó originalmente por los problemas de las poblaciones afroamericanas y la salud en situaciones interculturales, vinculó su trabajo con las poblaciones indígenas llegando a desempeñar altos cargos en las instituciones indigenistas de su país. Ex Rector de la Universidad Veracruzana, Subsecretario de Cultura Popular y Educación Extraescolar, y Director del Instituto Nacional Indigenista, Aguirre Beltrán es considerado uno de los teóricos más importantes de la antropología mexicana.